Hormon Döngüleri Beyindeki Temel Hafıza Bölgelerinin Yapısını ve İşlevini Nasıl Şekillendiriyor?

Hüseyin GÜZEL
13 hours ago
6 min read

Beynin endojen siklik hormonlara yanıt olarak fiziksel ve fonksiyonel olarak yeniden şekillendiğine dair bulgular, memeli bilişine ilişkin mevcut paradigmaları sorgulamaktadır…

Endokrin hormon konsantrasyonları, dikkatle orkestralanmış sirkadiyen ve infradiyen ritimlere uygun olarak gelgit benzeri osilasyonlar sergiler. Bu biyomoleküllerin sistemik etkilerinin yanı sıra, kan-beyin bariyerini geçerek nöronal aktiviteyi ve sinaptik plastisiteyi modüle etme, dolayısıyla bilişsel fonksiyonları etkileme kapasiteleri mevcuttur. Güncel araştırmalarda, modern multiphoton veya konfokal lazer mikroskopi gibi ileri görüntüleme teknikleri kullanılarak, fare hipokampüsündeki nöronların yapısal ve fonksiyonel adaptasyonlarının, over kaynaklı steroid hormonlarındaki dalgalanmalarla nasıl ilişkili olduğu incelenmiştir. Fare östrus döngüsünün dört günlük periyodu boyunca (yaklaşık 28 günlük insan menstrüel döngüsüne analog bir döngü), östradiol ve progesteron gibi hormonların fluktuasyonlarının, hipokampal nöronların dendritik morfolojisini ve elektriksel aktivitesini anlamlı ölçüde etkilediği tespit edilmiştir. Bu bulgular, over hormonlarının santral sinir sistemi üzerindeki doğrudan nöromodülatör etkilerine ve sinaptik reorganizasyondaki rollerine işaret etmektedir.

Hormon Döngüleri Beyindeki Temel Hafıza Bölgelerinin Yapısını ve İşlevini Nasıl Şekillendiriyor? — “Hormone cycles shape the structure and function of key memory regions in the brain” by Science Daily

Endokrin sistemdeki hormon seviyeleri, sıkı bir şekilde regüle edilen döngüler (örn. sirkadiyen ve infradiyen ritimler) dahilinde belirgin osilasyonlar sergiler. Bu hormonlar yalnızca periferik fizyolojiyi etkilemekle kalmaz, aynı zamanda hematoensefalik bariyeri aşarak nöronal morfoloji, aktivite ve sinaptik plastisite üzerinde doğrudan etki gösterir, bu yolla bilişsel fonksiyonları modüle edebilirler. Yakın zamanda, UC Santa Barbara’dan araştırmacılar, modern lazer mikroskopi tekniklerinden faydalanarak, memelilerde hafıza konsolidasyonu ve mekansal öğrenme süreçlerinde kritik rol oynayan bir beyin yapısı olan fare hipokampüsündeki nöronların yapısal ve fonksiyonel özelliklerinin, over kaynaklı hormonların dalgalanmalarından nasıl etkilendiğini incelemişlerdir. Çalışmada, insan menstrüel döngüsünün yaklaşık 28 günlük periyoduna karşılık gelen, dört günlük fare östrus döngüsü sırasındaki hormon fluktuasyonlarının, hipokampal nöronların morfolojisini (şeklini) ve elektrofizyolojik davranışlarını güçlü bir şekilde modifiye ettiği gözlemlenmiştir. Bu bulgular, döngüsel hormon değişimlerinin santral sinir sistemi üzerindeki derin etkilerine ve nöronal düzeydeki adaptasyonlara işaret etmektedir.

Bu blog yazısı için hazırladığımız podcast'i Spotify uygulamasından dinleyebilirsiniz...

“Ovaryan steroid hormonlarının, özellikle de birincil bir östrojen olan östradiolün, nöronal yapı ve fonksiyon üzerinde önemli etkilere sahip olduğu bilgisi bir süredir mevcuttur,” şeklinde ifade ediyor Neuron dergisinde yayımlanan ilgili makalenin kıdemli yazarı, UCSB nörobilimcilerinden Michael Goard. 1990'larda gerçekleştirilen ex vivo çalışmalarda, dişi kemirgenlerden östrus döngüsünün farklı fazlarında elde edilen beyin dokusu analiz edilmiştir. Bu analizler sonucunda, östradiol seviyelerinin pik yaptığı “proestrus” fazında, hipokampal nöronların, dendritik dikenlerin — nöronların dendritlerinden uzanan ve sinaptik bağlantıların birincil bölgeleri olarak işlev gören küçük membranöz çıkıntıların — yoğunluğunu artırma eğiliminde olduğu belirlenmiştir. Bu bulgular, östradiolün hipokampal nöronların morfolojik plastisitesi üzerindeki etkisine dair ilk kanıtları sunmuştur.

Makalenin baş yazarı Nora Wolcott’un belirttiği gibi, “Bugüne kadar, östrus döngüsünün canlı (in vivo) farelerdeki nöronal dinamikler üzerindeki etkisine dair sınırlı bilgi mevcuttu.” Günümüzde mevcut olan gelişmiş mikroskopi teknikleri sayesinde Goard’ın araştırma ekibi, nöronal morfolojiyi ve fizyolojik aktiviteyi çoklu östrus döngüleri boyunca longitudinally ölçme imkanı bulmuştur. Bu yaklaşım, seks hormonlarının beyin plastisitesi ve hafıza süreçleri üzerindeki etkilerine dair değerli içgörüler sağlamıştır. Makalenin diğer ortak yazarları arasında William Redman, Marie Karpinska ve Emily Jacobs bulunmaktadır.

Hormon Kaynaklı Esneklik

Memeli beyninin medial temporal lobunda yer alan subkortikal bir yapı olan hipokampüs, ağırlıklı olarak deklaratif ve mekansal hafıza oluşumu ve konsolidasyonu süreçleriyle ilişkilidir. Hipokampal lezyonlara sahip bireylerde, yeni anıların kodlanması ve depolanmasında ciddi bozukluklar (anterograd amnezi) gözlemlenir. Hipokampüs, aynı zamanda, başlıca östrojen reseptörleri ve progesteron reseptörleri (PR) dahil olmak üzere seks steroid hormonları için yoğun bir reseptör ekspresyonu sergiler. Bu durum, seks hormonlarının sadece üreme fizyolojisini değil, aynı zamanda hafıza gibi yüksek bilişsel fonksiyonları da doğrudan nöromodülatör etkiler aracılığıyla etkilediğini düşündürmektedir.

Önceki ex vivo bulgularını takiben, araştırmacılar iki-fotonlu lazer tarama mikroskobu (two-photon laser scanning microscopy) tekniğini kullanarak canlı farelerdeki hipokampal nöronlar üzerindeki dendritik dikenlerin oluşumunu (spinogenez) ve eliminasyonunu (budanmasını) çok sayıda dört günlük östrus döngüsü boyunca in vivo olarak izlemişlerdir. Gözlemler sonucunda, proöstrus fazı sırasında belirgin bir yeni diken oluşumu saptanmış; bu dikenlerin döngünün ilerleyen ovulasyon fazlarında elimine edildiği (geri çekildiği) belirlenmiştir. Bu değişimler istatistiksel olarak anlamlı olup, diken yoğunluğunda döngü boyunca %20–30 oranında bir varyasyon göstermiştir. Bu magnitüddeki bir değişim, her bir nöron için binlerce potansiyel sinaptik bağlantının dinamik olarak yeniden şekillendiği anlamına gelmektedir.

Goard, gözlemlenen dendritik diken dinamiklerinin nöronal fonksiyonu nasıl etkilediğine dair temel bir soru yönelterek şunları belirtmiştir: “Dendritik dikenlerdeki bu gelgit benzeri değişimler, nöral hücrelerin işlevselliğini nasıl etkilemektedir? Muhtemel bir mekanizma, bunun nöronların diğer nöronlardan gelen sinaptik girdileri entegre etme süreçlerini modüle etmesidir.” Hipotezini detaylandırarak, “Ani bir artışla eklenen sinaptik bağlantıların, nöronların aldığı toplam girdiyi önemli ölçüde artıracağını ve bunun da hücrenin ateşleme eşiği ve yanıt verme özellikleri dahil olmak üzere elektriksel davranışını etkileyeceğini öngörebilirsiniz,” şeklinde eklemiştir. Bu yorumlar, yapısal plastisitenin sinaptik entegrasyon ve nöronal bilgi işleme üzerindeki doğrudan etkisine odaklanmaktadır.

Bu etkiyi incelemek amacıyla, araştırmacılar nöronal ateşlemeyi (aksiyon potansiyeli oluşumu) ve bu elektriksel dürtünün nöritler boyunca yayılımını analiz etmişlerdir. Klasik olarak, sinaptik girdiler dendritler tarafından alınır ve sinyal somaya (hücre gövdesine) oradan da aksona doğru iletilir (ortograde yayılım). Ancak, “aksiyon potansiyeli genellikle bilginin alındığı yer olan dendritlere doğru somadan geriye doğru da yayılır,” diye açıklayan Goard, bu geri yayılan aksiyon potansiyelinin (backpropagating action potential — bAP) öğrenme ve hafıza pekiştirme mekanizmalarında önemli bir rol oynadığını eklemiştir. Araştırmacılar, östradiol seviyelerinin en yüksek olduğu fazda, bu geri yayılan sinyalin dendritik ağaç içinde daha distal bölgelere doğru uzandığını bulmuşlardır. Bu gözlem, beynin yeni sinaptik bağlantılar oluşturma ve mevcut bağlantıları güçlendirme yeteneği olan nöral plastisite üzerinde doğrudan etkileri olabileceği hipotezini desteklemektedir. Gelişmiş bAP yayılımı, özellikle dikenlerdeki sinaptik girdilerin eş zamanlı somatik ateşleme ile etkileşimini artırarak spike-timing-dependent plasticity (STDP) gibi mekanizmaları modüle edebilir.

Gözlemlenen artmış dendritik diken yoğunluğunun ve güçlenmiş geri yayılan aksiyon potansiyelinin (bAP) işlevsel sonuçlarını aydınlatmak amacıyla, araştırmacılar hipokampüsteki “yer hücreleri”nin (place cells) aktivitesine odaklanmışlardır. Belirli bir çevresel konumda iken ateşlenme paternleri sergileyen bu nöronlar, mekansal temsillerin (kognitif haritalar) oluşumunda temel bir rol oynar ve mekansal öğrenme ile navigasyon için kritiktir. Bu işlevsel bağlantıyı test etmek amacıyla, hayvanların yeni ortamları keşfetmesine izin verilirken hipokampal nöronların (yer hücreleri dahil) aktivitesi eş zamanlı olarak kaydedilmiştir. Bu deneysel kurulum, yapısal ve elektriksel nöronal değişikliklerin, hayvanların yeni mekansal bilgiyi öğrenme ve hatırlama kapasiteleri üzerindeki etkilerini değerlendirmeyi amaçlamıştır.

Araştırmacılar, hipokampal yer hücrelerinin aktivitesinin östrus döngüsü boyunca anlamlı varyasyonlar sergilediğini tespit etmişlerdir. Özellikle, yer hücrelerinin tanıdık mekansal konumlara verdiği yanıtların, östradiol seviyelerinin en yüksek olduğu proöstrus fazı sırasında en güvenilir (en az değişken) olduğu; buna karşılık, östradiolün en düşük olduğu fazlarda yanıtların en değişken olduğu gözlemlenmiştir.

Wolcott’un belirttiği gibi, “Bu bulgular, sinirsel yapı (dendritik dikenler) ve fonksiyon (geri yayılan aksiyon potansiyelleri ve yer hücresi ateşlemesi) üzerindeki mikroskobik düzeydeki döngüsel değişimlerin, aynı bireyde zaman içinde in vivoolarak izlendiği ilk çalışmaları temsil etmektedir.” Bu, döngüsel hormon fluktuasyonlarının nöral kodlama üzerindeki dinamik etkilerini anlamak açısından çığır açıcıdır.

Bu fare modelinde elde edilen bulgular, insan nörobiyolojisi açısından güçlü translasyonel çıkarımlara sahiptir. Nitekim, ortak yazar Emily Jacobs’un laboratuvarından çıkan önceki araştırmalar, insan hipokampüsündeki yapısal değişikliklerin, menstrüel döngü sırasında gözlenen endokrin ritimlerle korele olduğunu göstermiştir. Hormon döngülerindeki belirgin fluktuasyonlar tipik olarak dişi memelilerle ilişkilendirilse de, erkek bireylerde de testosteron gibi androjenlerin aromatizasyon yoluyla östradiol gibi aktif metabolitlere dönüştürülerek hipokampüsteki östrojen reseptörleri gibi ortak reseptör sistemleri üzerinde etki gösterebildiği hormon dalgalanmaları mevcuttur. Bu durum, hormon kaynaklı nöral plastisitenin cinsiyetten bağımsız, daha yaygın bir biyolojik fenomen olduğunu ortaya koymaktadır. Dolayısıyla, beyin fonksiyonları ve davranışın kapsamlı bir şekilde anlaşılması için nörobilim araştırmalarında endokrin faktörlerin deneysel tasarımlara ve veri analizine entegre edilmesinin kritik önemi vurgulanmaktadır.

Goard’ın ifade ettiği üzere, “Bu gözlemlenen fenomenlerin altında yatan adaptif evrimsel amaçlar olduğundan şüphelenmekteyiz.” Bu çıkarımın gerekçesini açıklarken şunları belirtmiştir: “Ovaryan hormonlara ait reseptörlerin, üreme fonksiyonlarıyla doğrudan ilişkili olmadığı düşünülen bir beyin bölgesi olan hipokampüste eksprese olması zorunlu değildir. Ancak bu reseptörler, henüz tam olarak aydınlatılamamış olmakla birlikte, hipokampüste -muhtemelen öğrenme ve hafıza ile ilgili bir amaç için- anlamlı seviyelerde ifade edilmektedirler.”

Goard, bu işlevin spesifik doğasının henüz bilinmediğini ancak bunun biyolojik olarak önemli bir mekanizma olduğunu düşündüklerini sözlerine eklemiştir. Bu yorumlar, endokrin sistemin bilişsel beyin bölgeleri üzerindeki etkilerinin yalnızca bir yan ürün olmaktan ziyade, potansiyel olarak seçilim baskıları altında evrimleşmiş adaptif bir özellik olabileceği hipotezini güçlendirmektedir.

Hormonal döngüsel fluktuasyonlar ile nöral substratlar arasındaki etkileşimin aydınlatılması, yalnızca temel beyin biyolojisi anlayışımızı derinleştirmekle kalmaz, aynı zamanda kişiselleştirilmiş tıp uygulamaları için bireysel farklılıkların ötesinde, hormon döngüsü fazına dayalı yeni yaklaşımların önünü açmaktadır. Wolcott’un ifade ettiği gibi, “Beynin endojen siklik hormonlara yanıt olarak fiziksel ve fonksiyonel olarak yeniden şekillendiğine dair bulgular, memeli bilişine ilişkin mevcut paradigmaları sorgulamaktadır.” Bu sonuçlar, beyin plastisitesinin ve bilişsel performansın dinamik olarak hormonal duruma bağlı olduğunu ve bu faktörün gelecekteki nörobilimsel araştırmalar ve klinik uygulamalar için dikkate alınması gerektiğini güçlü bir şekilde göstermektedir.